HeliCure: hacia una cura para la enfermedad de Parkinson

¿Como es esta nueva tecnología que estáis desarrollando?

La tecnología está relacionada con la enfermedad del Parkinson. El Parkinson es la segunda más prevalente después del Alzheimer, pero es la que está experimentando un crecimiento más rápido. Está causada en último término porque unas neuronas en el cerebro, que sintetizan dopamina, un neurotransmisor, que se mueren. Esto causa los problemas motores que conocemos, pero también problemas cognitivos, digestivos y una serie de síntomas que dificultan la vida del paciente. Ahora mismo, lo único que tenemos son tratamientos sintomáticos, pero acaban siendo poco eficaces a lo largo del tiempo, y no tenemos ningún tratamiento que pare la progresión de la enfermedad (lo que nombramos terapias modificadoras), y es eso mismo lo que estamos buscando.

Hay una conexión cada vez más evidente entre la pérdida de dopamina y la agregación de una proteína que tenemos en el cerebro, la alfa-sinucleína. Por lo tanto, hay una gran esperanza que parando este mecanismo de agregación podamos frenar la neurodegeneración asociada, y en eso estamos trabajando. 

¿Cuáles son los aspectos innovadores de esta investigación?

 La agregación de alfa-sinucleina genera una serie de especies moleculares. Entre ellas, las fibras amiloides, que son las mas conocidas. La mayor parte de terapias han girado alrededor de estas fibras, que se acumulan también con el Alzheimer, pero no han funcionado. Desde hace poco, sabemos que hay otras especies, más pequeñas, redondas, oligoméricas, que parecen ser las causantes reales de la neurodegeneración y también de la diseminación de la enfermedad en el cerebro.

Por lo tanto, apuntar hacia estos oligomas es la alternativa más innovadora. El problema es que estos son muy difíciles de dirigir, porque son muy poco abundantes en el cerebro, son muy flexibles y, por lo tanto, hasta ahora no hay terapias concretas. Entonces, nosotros lo que hicimos es realizar un estudio estructural de como eran estos oligomas y pensar como podía ser una molécula que se uniese a ellos. Solo a ellos, no a la proteína que tenemos funcional. Ésta realiza una función en el cerebro y, por lo tanto, no la queremos tocar.

Llegamos a la conclusión que un péptido sería ideal. Un péptido es una proetína pequeña, helicoidal, con dos caras: una cara hidrofóbica, pegajosa, y otra cara cargada positivamente, y lo sintetizamos. Después lo validamos. Este péptido era capaz de unirse a los oligomas, sin ver la proteína monomérica, con una afinidad altísima, comparable a la de un anticuerpo, pero mucho más pequeño. Al unirse a los oligomas, hacía dos cosas importants: en primer lugar, bloqueaba la neurotoxicidad (ya no eran tóxicos) y, segundo, impedía que la agregación prosperase. Por lo tanto, teníamos las dos actividades que uno querría tener de una molécula en un marco molecular.

¿En qué punto de la investigación estáis?

Una vez validado el modelo, lo que queríamos era tener péptidos terapéuticos. Por eso, aprovechando que nuestro laboratorio es experimental y computacional, lo que hicimos es usar biología computacional, incluyendo inteligencia artificial, para encontrar péptidos equivalentes en estructura pero que estuviesen en nuestro cerebro. La idea, entonces, era tener un péptido que estuviese en el cerebro, pero no generase una respuesta inmune. Encontramos una serie de ellas: cinco péptidos in vitro. Todos funcionaban como el péptido modelo, validando nuestra hipótesis. Uno funcionaba mejor que otros, que es el que nombramos HeliCure, la base de nuestra investigación. 

Una vez tenemos HeliCure demostrado in vitro, lo introducimos directamente en el cerebro de un modelo de Parkinson, un ratón. Los resultados fueron espectaculares. Este péptido revertía todos los déficits motores, y lo hacía como queríamos: atacando los oligomas.

Los datos preliminares nos decían que esto aumentaba los niveles de dopamina donde debería. Es decir, esto sería la terapia perfecta: aumentan los niveles de dopamina sin administrarla desde fuera.

¿Cuál es el siguiente paso?

En el modelo animal lo que hemos hecho es introducir el péptido en el cerebro, cosa que no se puede hacer con personas. Lo que estamos implementando ahora es una forma de administración que sea clínicamente relevante. Tiene tres objetivos:

• El primero: desarrollar una formulación para introducir nasalmente, llegando directo al cerebro. Una vez desarrollada, probando el mismo modelo animal, es efectiva.
• El segundo es comprobar de forma fehaciente que se produce un aumento de los niveles de dopamina, que representa la cura.
• El tercero es llevar a ensayo preclínico donde podamos medir la seguridad y la dosis.

¿Quién está colaborando este proyecto?

Este es un proyecto que nace en nuestro laboratorio, pero su complejidad (desde la parte estructural, la in vitro y el modelo animal) han colaborado un número significativo de laboratorios. Los más destacados son la Universidad de Zaragoza, donde se hicieron los primeros ensayos de interacción entre péptidos y oligómeros; la Universidad de Aarhus, en Dinamarca; la Universidad de Leeds, en el Reino Unido; el Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid, donde utilizamos la estructura de los oligómeros; finalmente, el modelo animal lo estamos desarrollando con el CSIC, en Barcelona, con la doctora Nadia Bortolocci. 

¿Habéis protegido los resultados de investigación durante estos años?

Sí, los resultados de la investigación han sido protegidos. Los péptidos se han protegido, y ahora estamos en fase nacional de la patente.

¿Qué necesitáis para tirar adelante el proyecto?

Principalmente, financiación. Necesitamos una inversión que nos permita llegar a estos proyectos preclínicos, que son relativamente caros, y después podamos mover estos encuentros hacia la fase clínica. Esto lo vemos desde distintas formas, como a través de proyectos competitivos o buscar inversores. La idea final, entonces, es generar un spin-off que comercialice esta tecnología.

¿De cuantos años hablamos para llegar a un ensayo clínico?

El tiempo dependerá del dinero que podamos conseguir. Aún así, si la intranasal funciona con el modelo animal, ya tendremos la prueba. Una expectativa razonable serían cinco años para llegar a tener una primera prueba de seguridad en humanos (fase clínica 1).

¿Qué impacto puede tener el tratamiento que proponéis?

La terapia que proponemos es una terapia modificadora de la enfermedad. Lo que se intenta es que no progrese, o lo haga más lentamente. Cualquier de las dos sería un beneficio, ya que ahora mismo no hay un equivalente, aunque muchos laboratorios del mundo lo están buscando.

Si una terapia de este tipo, como la nuestra, tiene éxito, tendría un impacto muy significativo sobre la calidad de vida de los pacientes y su esperanza de vida. También reduciría costes sanitarios para el sistema de sanidad nacional, y para las familias también supondría un alivio a nivel económico y afectivo.

En general, si esta terapia funciona, es un cambio de paradigma,

¿Puede parar la enfermedad?

Puede, potencialmente, pararla. Además, tenemos mucha esperanza con el hecho que aumenten los niveles de dopamina. Esto es increíble porque el tratamiento sintomático que se hace ahora es dar un análogo de dopamina que se convierte en ésta al llegar al cerebro, se transforma. Dicho de otro modo: los pacientes pierden las neuronas que producen dopamina y lo que hacen es reemplazarlas. El problema es que las neuronas continúan muriendo, no se puede dar suficiente dopamina y entonces ya no es tratable. 

Por lo tanto, si aumentas los niveles endógenos de dopamina, aún necesitarás la terapia externa, pero la podrás mantener mucho más tiempo. Honestamente, la idea es convertirla en una enfermedad crónica que no avance de los estadios iniciales hacia los más debilitantes

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