HeliCure: cap una cura per a la malaltia del Parkinson

Com és aquesta nova tecnologia que esteu desenvolupant?

La tecnologia té a veure amb la malaltia del Parkinson. La malaltia del Parkinson és la segona a nivell degeneratiu més prevalent després de l’Alzhaimer, però és la que està experimentant un creixement més ràpid. És causada en últim terme perquè unes neurones al cervell, que sintetitzen dopamina (un neurotransmissor) que es moren. Això causa els problemes motors que coneixem, però també problemes cognitius, digestius i una sèrie de símptomes que dificulten la vida del pacient. Ara per ara, l’únic que tenim son tractaments simptomàtics, però acaben sent poc eficaços al llarg del temps, i no tenim cap tractament que aturi la progressió de la malaltia (el que anomenem teràpies modificadores), i és això el que estem buscant.

Hi ha una connexió cada vegada més evident entre la pèrdua de dopamina i l’agregació d’una proteïna que tenim al cervell, l’alfa-sinucleïna. Per tant, hi ha una gran esperança que aturant aquest mecanisme d’agregació puguem aturar la neurodegeneració associada, i en això estem treballant.

Quins són els aspectes innovadors d’aquesta recerca?

L’agregació d’alfa-sinucleïna genera una sèrie d’espècies moleculars. Entre elles, les fibres amiloides, que són les més conegudes. La majoria de teràpies han anat al voltant d’aquestes fibres amiloides, que també s’acumulen amb l’Alzheimer, però no han funcionat. Des de fa poc, sabem que hi ha unes altres espècies, més petites, rodones, oligomèriques, que semblen ser els causants reals de la neurodegeneració i també de la disseminació de la malaltia al cervell. 

Per tant, atacar aquests oligomes és l’alternativa més innovadora. El problema és que aquests oligomes són molt difícils d’adreçar, perquè són molt poc abundants al cervell, són molt flexibles i, per tant, fins ara no hi ha teràpies concretes. Llavors, nosaltres el que vam fer és fer un estudi estructural de com eren aquests oligomes i pensar com podia ser una molècula que s’unís a ells. Només a ells, no a la proteïna que tenim funcional. Aquesta proteïna fa una funció al cervell i, per tant, no la volem tocar.

Vam arribar a la conclusió que un pèptid seria la ideal. Un pèptid és una proteïna petita, helicoidal, amb dues cares: una cara hidrofòbica, enganxifosa, i una altra cara carregada positivament, i el vam sintetitzar. Després el vam validar. Aquest pèptid era capaç d’unir-se als oligomes, sense veure la proteïna monomèrica, amb una afinitat altíssima, amb una afinitat equiparable a un anticòs, però molt més petit. En unir-se als oligomes, feia dues coses importants: primer, bloquejava la neurotoxicitat, ja no eren tòxics i segon, impedia que l’agregació progressés. Per tant, teníem les dues activitats que un voldria tenir una molècula en un únic marc molecular.

Llavors, en quin punt de la investigació esteu?

Doncs una vegada vam validar el model, el que volíem tenir era pèptids terapèutics. Per això, aprofitant que el nostre laboratori és experimental i computacional, el que vam fer és utilitzar biologia computacional, incloent intel·ligència artificial, per tal de trobar pèptids equivalents en estructura però que estigués al nostre cervell. La idea, doncs, era tenir un pèptid que fos al cervell però no generés una resposta immune. Vam trobar una sèrie, cinc pèptids in vitro. Tots funcionaven com el pèptid model, validant la hipòtesi. Un funcionava millor que altres, que és el que anomenem Helicure, la base de la nostra teràpia.

Una vegada tenim l’Helicure demostrat in vitro, vam introduir-lo directament al cervell d’um model de Parkinson, un ratolí. Els resultats van ser espectaculars. Aquest pèptid revertia tots els dèficits motors del ratolí, i ho feia com volíem: atacant els oligomes. 

Les dades preliminars ens deien que això augmentava els nivells de dopamina on hauria de ser-hi. Això, doncs, seria la teràpia perfecta; és a dir, augmenten els nivells de dopamina sense administrar-lo des de fora.

Quin es el següent pas?

En el model animal el que hem fet és introduir el pèptid al cervell, cosa que no es pot fer amb persones. El que estem implementant ara és una forma d’administració que sigui clínicament rellevant. Tenim tres objectius:

• El primer és desenvolupar una formulació per introduir nasalment, arribant directament al cervell. Una vegada desenvolupada, provant el mateix model animal, és efectiva.
• El segon és comprovar de forma fefaent que tenim un augment dels nivells de dopamina, que representa la cura.
• El tercer és portar a assaig preclínic on puguem mesurar la seguretat i la dosi.

Qui esteu desenvolupant aquest projecte? Ho feu colaborativament?

Aquest és un projecte que surt del nostre laboratori, però per la seva complexitat (des de la part estructural, la in vitro i el model animal) han col·laborat un número significatiu de laboratoris. Els més destacats són la Universitat de Saragossa, on es van fer els primers assajos d’interacció entre els pèptids i oligòmers; la Universitat d’Arhus, a Dinamarca; la Universitat de Leeds, al Regne Unit; el Centre Nacional de Biotecnologia, a Madrid, on vam utilitzar l’estructura dels oligòmers; finalment, el model animal l’estem fent amb el CSIC, a Barcelona, amb la doctora Nadia Bortolocci.

Heu protegit resultats de recerca durant aquests anys?

Sí, els resultats de la recerca han estat protegits. Els pèptids han estat protegits, i ara estem en fase nacional de la patent.

Què necessiteu ara per tirar endavant el projecte?

Per tirar endavant el projecte necessitem diners. El que necessitem és una inversió que ens permeti arribar en aquests projectes preclínics, que són relativament cars, i després puguem moure aquestes troballes cap a la clínica. Això ho veiem des de diferents formes, a través de projectes competitius o buscar inversors. La idea final, doncs, és generar un spin-off que comercialitzi aquesta tecnologia.

De quants anys estem parlant per arribar a un assaig clínic?

El temps dependrà dels diners que puguem aconseguir. Tot i això, si la intranasal funciona amb el model animal, ja tindrem la prova. Una expectativa raonable serien cinc anys per arribar a tenir una primera prova de seguretat en humans (fase clínica 1).

Quin impacte pot tenir el tractament que proposeu?

La teràpia que proposem és una teràpia modificadora de la malaltia. El que intenta és que no progressi o que ho faci més lentament. Qualsevol de les dues coses seria beneficiosa, ja que ara mateix no hi ha res equivalent, tot i que molts laboratoris al món ho estan buscant.

Si una teràpia d’aquest tipus, com la nostra, té èxit, tindria un impacte molt significatiu sobre la qualitat de vida dels pacients i la seva esperança de vida. També reduiria costos sanitaris per als costos del sistema de sanitat nacional, i per a les famílies també suposaria un alleugeriment a nivell econòmic i afectiu.

En general, si aquesta teràpia funciona és un canvi de paradigma.

Pot aturar la malaltia?

Pot, potencialment, aturar-la. A més, tenim molta esperança amb el fet que augmentin els nivells de dopamina. Això és increïble perquè el tractament simptomàtic que es fa ara és donar un anàleg de dopamina que es converteix en aquesta a l’arribar al cervell s’hi transforma. Dit d‘una altra manera, els pacients perden les neurones que produeixen dopamina i el que es fa és reemplaçar-la. El problema és que les neurones continuen morint, no es pot donar suficient dopamina i llavors ja no és tractable.

Per tant, si augmentes els nivells endògens de dopamina, encara necessitaràs la teràpia externa, però la podràs mantenir molt més temps. Si hem de ser honestos, la idea és convertir-la en una malaltia crònica que no avanci dels estadis inicials cap als més debilitants.

https://www.youtube.com/watch?v=zvT5axDIOW4